Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity
N Engl J Med 2015; 373:2413-2424
Xa阻害薬の阻害薬にここまでする必要があるのかは何ともですが，効果があるであろうという第III相試験．
開発元のPortola, Xa阻害薬開発元のPfizer, Bristol-Myers, Bayer, Johnson and Johnsonからガッツリお金もらってやっています．
Foscarnetみたいな雰囲気だしてますが，人間にあるXaの構造を変えた生物学的製剤です．
要するに異質な糖タンパク質です．偽Xaを投与することで，デコイとしてXa阻害薬を無力化しようという発想です．
正確な分子量は分かりませんが，X因子が分子量35000程度なので，まずまずの大きさです．インフリキシマブなんかのキメラ抗体に比べれば小さいですが，免疫原性を持つには十分な大きさです．
Double blined placebo-contorol
Patient/ Intervention:
2つの試験をまとめたもの．健常人を集めてきて，アピキサバン（エリキュース）5mg bidとリーバロキサバン（イグザレルト）20mg QDをそれぞれ投与して，andexanetをbolus/ bolus + continuous ivしたもの．
アピキサバンではandexanetの投与量が400mg/ 480mg, リーバロキサバンでは800mg/ 960mg.
第II相試験でリーバロキサバンの方が，分布容積の関係で必要量が多くなったということです．controlはplacebo.
Ouctomes:
Primary outcome: Xa阻害活性の変化．
Secondary outcomes: Xa阻害活性の80％以上の低下した患者の割合．非結合性の阻害薬濃度変化，トロンビン産生量，内因性トロンビン活性の変化など．
Safty outcomeも見ている．
割り付けはweb-basedでrandom.
もともと健常人なので，背景に差もなければ，他の治療ももちろんなし．
Results
Xa阻害薬の活性
阻害薬の活性は，andexanet投与直後から減少しているが，おおよそ投与終了後2時間で元に戻る．
内因性トロンビン活性
似たような結果．
非結合性のXa阻害薬濃度
似たような結果であるが，リバウンドしている印象がある．
副作用
ｎが少ないので有意差はもちろんないが，生物学的製剤に見られやすいflushingがまぁまぁ多い．蕁麻疹は2例だけ．
なぜか表には記載されていないが，中和抗体は産生されなかったものの，中和ではない抗andexanet抗体が2% vs 17%で明らかに多かった．
投与後のプロトロンビンフラグメント，D-dimerの濃度．
液相においては，凝固系は亢進していると考えられる．
凝固するまでの時間．
ACTは実際のところ，短縮している．投与終了後，数時間で元に戻る．
結局のところ，健常者対象なのでなんとも言えない．本当にどうしようもない時に投与するのは有りかもしれないが，恐らくとんでもない値段だし，直ぐに元に戻るし，少なくともワーファリンの時のようなVit. Kのような感覚で投与するわけにはいかない．
何度も投与すると抗体ができるかもしれない．
トロンビン阻害薬なんかは，モノクローナル抗体とかもあるけれど，
現実的に，総合診療科で使うことはない薬だろう．