N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]
Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.
背景：ガイドラインでは、2型糖尿病患者において、過剰な心血管リスクを除外するために、新規糖尿病薬が心血管に対しての安全性を確立する必要性が明記されている。GLP-1阻害薬で半減期が約1週間であるsemaglutideの2型糖尿病患者に対する心血管効果はよくわかっていない。
方法：2型糖尿病患者3297人を無作為に、104週の間、週1回semaglutide(0.5mg もしくは1mg)を受ける群とプラセボ群に割り付けた。主要複合転帰は、心血管イベントでの死亡、非致死性の心筋梗塞、非致死性の脳卒中とした。semaglutideが、主要転帰でプラセボに非劣勢であると仮説を立てた。非劣勢の範囲をハザード比の95%信頼区間から1.8上に定めた。
プラセボと比較して心イベントが増えないことをとりあえず統計的に示したいという変わったデザインだが、これはアクトスが心不全を増やしたことによる影響。承認前臨床試験では非劣性マージン1.8（承認後なら1.3）とするのは2008年のFDAのガイドラインに沿っており、短期試験における血糖コントロールにおいて、初期の段階では、高血糖の関連する症状を軽減し、長期的な微小血管合併症を低下させるなど、について不確実な状態にあり、心血管リスクの増加に関して許容範囲が高い（1.8を閾値）.
閾値1.3は心血管リスクの増加を許容しない場合に用いられてきたが、この基準を承認前に設定すると、新薬承認が大幅に遅延する可能性がある。
という根拠らしいが、ゆるい基準と感じるのは私だけでしょうか。
結果：治療開始前に2735人の患者(83.0%)が心血管病、CKD、あるいは両方に罹患していた。
インスリン使用58%、ビグアナイド70%以上使っている。でも体重92㎏でHbA1c 8.7の人たち。
主要転帰は、semaglutide群で1648人中108人（6.6%）、プラセボ群で1649人中146人(8.9%)であった。（ハザード比 0.74；95%信頼区間 0.58-0.95; 非劣勢のP<0.001） 非致死性の心筋梗塞は、semaglutide投与群で2.9%、プラセボ群で3.9%であった。（ハザード比0.74;95%信頼区間0.51-1.08;P=0.12）非致死性の脳卒中は、semaglutide群で1.6%、プラセボ群で2.7%であった。（ハザード比0.61;95%信頼区間0.38-0.99;P=0.04）心血管が原因で死に至る割合は、両群で類似していた。新たな腎症もしくは腎症が悪化する割合は、semaglutideで低かったが、網膜合併症（硝子体出血、失明、あるいは硝子体内治療や光凝固が必要な状態）の割合は、有意に高かった。（ハザード比1.76; 95%信頼区間1.11-2.78;P=0.02）
もっとも差があったStrokeの基準にTIA含むので主観の問題は大きいが、nの問題でPrimary outcomeに含まざるをえなかったのだろう。
副作用、主に胃腸障害により治療継続が困難な患者は多かったが、semaglutide群の方が深刻な副作用は少なかった。
ビクトーザが嘔気多かったのと同じ傾向。
網膜症が増えたのは偶然か、急激に血糖コントロールが良好になった人が多かったのか？
結論：心血管リスクが高い2型糖尿病の患者では、心血管イベントによる死亡率、非致死性の心筋梗塞、非致死性の脳卒中の罹患率は、プラセボ群と比較し、semaglutide群が有意に低く、semaglutideの非劣勢を確認できた試験であった。
今回の薬は日本未認可だが、同効薬であるビクトーザは10245円/20日と高価。
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メトグルコでダメな理由がなければ使う気はしない