Frozen vs Fresh Fecal Microbiota Transplantation and Clinical Resolution of Diarrhea in Patients With Recurrent Clostridium difficile Infection A Randomized Clinical Trial
JAMA. 2016;315(2):142-149
RCTが2つ出ていて，systematic reviewもでているFMT（う◯こ移植）ですが，
冷凍う◯こ vs 新鮮う◯この非劣性RCT．
以前読んだNEJMのFMTでは，freshう◯こだったので，オンコールならぬ，「う◯こーるが必要だね」と言う話がでましたが，これで，「う◯こーる」の必要は無くなりそうです．
Patients
18歳以上の再発性，あるいは難治性CDI
CDI：3回/日以上の下痢が48時間以上持続で，
CD toxin A, B陽性か，toxin B geneのPCR陽性．
再発性：CDIを10日以上治療したのに，8週間以内に2回以上再発した．
難治性：VCM 500mg QIDを5日間投与したにも関わらず，治らない．
Intervention vs Control
冷凍う◯こ vs 新鮮う◯こを注腸で投与．
抗生剤は24時間以上前に中止．
重要（だと個人的には思う）なので，
う◯こpreparation，投与プロトコルも見ていく．
【う◯こpreparation】
・う◯この大半は選ばれしvolunteer 3名から提供
・Bakkenらの推奨に従ってドナー選出．
・ざっくり言えば，健康で，感染症リスクや腸疾患がなくて，旅行者下痢症のある国に行っていなくて，HIV, A,B,C肝ウイルス，梅毒，便培養，ジアルジア抗原，クリプトスポリジウム抗原，ジアルジア抗原，サイクロスポラ，イソスポラ，クリプトスポリジウムの抗酸菌染色，寄生虫検査，便中ピロリ抗原の検査陰性確認．
・ドナーは6ヶ月毎にスクリーニング（感染症や消化管疾患など）
・う◯こは5時間以内にprocessing laboratoryに輸送。約100gを300mLのミネラルウォーターで溶解し、木製のヘラで乳化した後、ガーゼで濾し、1回量を50mLとし、冷凍または5℃で保管された。
・これまた，ざっくり言えば，昆布で出汁とって昆布捨てるようなもの．
・新鮮う◯こFMTは、24時間以内に使用
・冷凍う◯こFMTは、-20℃で最大30日間保管され、解凍は25℃で一晩かけて行われ、解凍から24時間以内に使用
【FMTのプロトコル】
・腸管洗浄は行わない．
・day1に50mLのう◯こ（冷凍または新鮮）を注腸
・day4までに改善しない症例は、同一う◯こをday5〜8の間にもう一度注腸
・2回のFMTで改善しない症例のその後の治療方針は相談して決めた
Outcomes
Primary Outcome：13週までのCDIの再発，安全性
Secondary Outcomes：subgroup analysisなど．
論文の妥当性
double-blind, noninferiority RCT
割り付け：computer-generated
層別化：65歳以上/未満，市中/院内，再発回数1回/2回以上
目隠し：う◯こpreparationする人だけunblindだが，患者，investigatorは目隠しされている．
統計解析：非劣性試験なのでper-protocolをprimaryに持ってくる．modified-ITTも行う．
非劣性マージンは-15%に設定．特に根拠あるわけじゃない．
efficacy (effectivenessではない) は85%と見積って，α=0.05, β=0.20で10％脱落を想定して156人必要．
当然，片側検定．
結果
計37人が，フォロー期間中に抗生剤投与されて脱落している．
その他，数人割り付けと別のFMTをされている．
baselineは，有意差無いということだが，fresh FMT群でsevereが多い気がする．
retract論文では，baselineに差があるのにないと嘘をついているという話もあったので，p値を出してもよいが，baseline全てでp値を出すことに意味があるとも思えずしない．
むしろ，ここで多いと感じた重症度の差をsubgroup analysisで検討することとする．
まずは全体の結果．
表だけでは信頼区間が表記されていない（何故？）のでわからない．
本文から拾うと，
per-protocolで83.5% vs 85.1%で，
differenceは-1.6% (-10.5% 〜∞)となり，非劣性．
非劣性に対する p-value=0.01
mITTでも同様の結果．
気になった重症度のsubgroup analysisを見ておく．
mildでは，信頼区間下限が-19.8%とむしろ，劣性となってしまっているが，
重症例では，ｎが激減しているにもかかわらず，-2.9%と非劣性．
まぁ．baselineの違いは結果を変えたとまでは言えないと考えて良いだろう．
副作用は同等．
①すぐ使える！
②スクリーニング費用減少！
③他施設にデリバリー！
つまり，
①早い！
②安い！
③出前できる！
という点が証明されたと言える．
50年ほど前，冷凍技術が食品流通産業に革命を起こした様に，
「う◯こーる」に革命をもたらすのかもしれない．
個人的には，選ばれし3人のう◯このsubgroup analysisを知りたかった．
この人のう◯こは，劇的効果をもたらす，とかあったらおもしろい．
これが一般的になれば，ブランドう◯ことか出てくるのかもしれない．
選ばれしブランドう◯こ保持者は，出社して，う◯こして午前退社．半年に一回検診．
なかなか競争激しそうな市場ではあるが．
ちなみに冷凍う◯こカプセル（15錠分1，2日間）を内服させたら70%で治癒したというpreliminary sudy (JAMA. 2014;312(17):1772-1778)もあり．
こちらも非劣性RCTが組まれたらいよいよ製品化も近いかも知れない．
どうせなら，blindもできないし，可能性は低いとはいえbio-creepを避ける為にfresh FMTとの非劣性が望まれる．
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